Association Between Diabetes and Anemia： Evidence From NHANES and the UK Biobank

《Association Between Diabetes and Anemia: Evidence From NHANES and the UK Biobank》研究总结

一、研究背景与目的

1. 背景：糖尿病可能增加贫血风险，但前瞻性证据有限，潜在机制尚不明确。贫血在糖尿病患者中可能加速肾病、视网膜病变进展，并增加心血管疾病风险。
2. 目的：旨在探讨糖尿病是否与贫血风险增加相关，尤其是缺铁性贫血（IDA）、维生素 B₁₂缺乏性贫血和慢性病性贫血（ACD），然后确定炎症、肾功能不全、胃肠道疾病和药物使用在贫血发生中的潜在作用。

二、研究设计与人群

1. 数据来源：
   • NHANES（1999-2020）：美国非机构化平民的横断面调查，纳入9,026名40-69岁白人。  1999-2020
   • UK Biobank（2006-2010）：英国前瞻性队列研究，纳入389,616名40-69岁白人，中位随访13.6年。 2006-2010。对于英国生物银行的随访，使用多变量 Cox 比例风险回归来估计与糖尿病相关的新发贫血（根据血红蛋白水平或诊断记录定义）的风险比（HR）和 95% 置信区间。
2. 暴露与结局：
   • 暴露因素：糖尿病状态、诊断年龄、病程。 暴露因素包括糖尿病状态（血糖正常、糖尿病前期、未确诊糖尿病和已确诊糖尿病）、糖尿病诊断时的年龄以及糖尿病病程。糖尿病状态定义的详细信息见补充表 3。在已确诊糖尿病的人群中，诊断时的年龄为自我报告，通过用当前年龄减去诊断时的年龄来计算糖尿病病程。
   • 结局指标：现患贫血（WHO标准）和 incident 贫血（包括缺铁性贫血IDA、慢性病贫血ACD、维生素B12缺乏性贫血）。 采用多变量逻辑回归分析，以血红蛋白测量定义贫血，探讨糖尿病与贫血的横断面关联。结局包括红细胞指标（即红细胞计数、血细胞比容、血红蛋白、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、平均红细胞血红蛋白浓度和红细胞分布宽度）和贫血。现患贫血根据世界卫生组织标准定义为：男性血红蛋白水平低于13 g/dL，女性低于12 g/dL。基于血红蛋白（HGB）的贫血与以下情况并存时：平均红细胞体积（MCV）<80飞升（fL）、80-100 fL和>100 fL，分别用于定义小细胞性、正细胞性和大细胞性贫血。其最常见病因分别为铁缺乏（小细胞性）、肾脏及其他慢性疾病（正细胞性）和维生素B₁₂缺乏（大细胞性）（10）。在英国生物银行（UKB）基线时无基于血红蛋白贫血的参与者中，随访期间的新发贫血通过住院诊断记录以及初级保健中的诊断记录和实验室检查（包括HGB、血清铁蛋白和维生素B₁₂水平）确定（补充表4）。具体而言，贫血定义为首次贫血诊断记录或HGB水平降低。缺铁性贫血（IDA）定义为首次IDA诊断记录，或HGB水平降低且1个月内铁蛋白浓度低（<15纳克/毫升）（23）。维生素B₁₂缺乏性贫血定义为首次相关诊断记录，或HGB水平降低且1个月内维生素B₁₂水平低（<200纳克/升）（24）。慢性病性贫血（ACD）定义为首次ACD诊断记录。
     人群：由于 NHANES 中非白人比例超过一半，而 UKB 中这一比例不足 10%，因此我们从 1999-2020 年的 NHANES 数据和 UKB 中选取了 40-69 岁的白人参与者进行本研究。我们这样做是为了增强两个人群的可比性，并消除种族可能带来的潜在混杂和效应修饰（补充图 1）
     我们进一步排除了孕妇或暴露因素（糖尿病状态）、结局、潜在混杂因素和中介变量数据缺失的参与者。值得注意的是，我们还排除了 UKB 中在其关联医疗记录中任何时候有遗传性贫血临床诊断的参与者（补充图 2）。
     在这篇文章中，未诊断糖尿病（Undiagnosed diabetes）、正常血糖（Normal glycemia）、糖尿病前期（Prediabetes）、已诊断糖尿病（Diagnosed diabetes） 的区别主要基于血糖指标、临床诊断记录及研究设计中的定义，具体如下：

一、已诊断糖尿病（Diagnosed diabetes）

• 定义：研究对象中已被临床确诊为糖尿病的人群，通常基于以下标准之一：

1. 临床诊断记录：电子病历、医保数据或问卷调查中明确记录有糖尿病诊断史。

2. 降糖药物使用：正在服用降糖药物（如二甲双胍、磺脲类）或使用胰岛素治疗。

• 特点：属于明确的糖尿病患者，研究中重点分析其与贫血的关联及病程影响。

二、未诊断糖尿病（Undiagnosed diabetes）

• 定义：未被临床诊断为糖尿病，但血糖指标已达到糖尿病诊断标准的人群。诊断依据：

1. 血糖检测：空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2小时血糖≥11.1 mmol/L，或随机血糖≥11.1 mmol/L（伴糖尿病症状）。

2. 排除临床诊断：无糖尿病诊断记录，且未使用降糖药物。

• 研究意义：该群体可能因未被确诊而缺乏干预，研究其贫血风险可补充“隐性糖尿病”对健康的影响。

三、糖尿病前期（Prediabetes）

• 定义：血糖水平高于正常，但未达到糖尿病诊断标准的中间阶段，包括：

1. 空腹血糖受损（IFG）：FPG 5.6~6.9 mmol/L。

2. 糖耐量受损（IGT）：OGTT 2小时血糖 7.8~11.0 mmol/L。

3. 糖化血红蛋白异常：HbA₁c 5.7%~6.4%（但需注意HbA₁c可能受贫血干扰，如文中提到的局限性）。

• 特点：属于糖尿病的高危人群，研究中可能作为对照或观察其与贫血的潜在关联。

四、正常血糖（Normal glycemia）

• 定义：血糖指标均在正常范围内，且无糖尿病相关异常，标准为：

1. 空腹血糖：FPG＜5.6 mmol/L。

2. 糖耐量试验：OGTT 2小时血糖＜7.8 mmol/L。

3. HbA₁c：＜5.7%（若研究中使用该指标）。

• 作用：作为对照组，用于对比其他血糖异常组与贫血风险的差异。

五、文章中的特殊考量

1. HbA₁c的局限性：

由于贫血可能影响HbA₁c检测结果（如缺铁性贫血可能使HbA₁c假性降低），文章在分类时可能更依赖血糖检测（而非HbA₁c） 来定义糖尿病状态，尤其是在未诊断糖尿病和糖尿病前期的划分中（如文中提到“使用基于血糖的糖尿病诊断标准进行敏感性分析”）。

2. 诊断偏倚的控制：

研究中已诊断糖尿病的人群可能因定期检测而更易发现贫血（如前文提到的“糖尿病患者血液检测频率更高”），因此在分析时需通过调整检测次数、健康状态等因素减少偏倚。

总结：四组的核心区分标准

通过这种分类，研究可系统分析不同血糖状态与贫血的关联，为糖尿病管理中贫血监测提供依据。

实验室变量
本研究中的实验室生物标志物包括糖化血红蛋白（HbA₁c）、血清 C 反应蛋白（CRP）、血清肌酐和红细胞指标。
CRP 被分为两组 ——≤5 mg/L 和 > 5 mg/L，以区分是否存在炎症。
血清肌酐用于根据慢性肾脏病流行病学协作公式计算估计肾小球滤过率（eGFR）。eGFR 进一步分为 < 45、45-59、60-89 和≥90 mL/min/1.73 m² 组，以代表不同的肾功能不全阶段。
红细胞指标包括红细胞计数、血细胞比容（HCT）、血红蛋白（HGB）、平均红细胞体积（MCV）、平均红细胞血红蛋白（MCH）、平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）和红细胞分布宽度（RDW）。
药物变量
基于既往文献（21,22），我们整理了以下药物列表（补充表 2），以探讨其对糖尿病与贫血关联的潜在影响：质子泵抑制剂（PPIs）、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEIs）、血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂（ARBs）以及抗血小板或抗凝药物。此外，还确定了降糖药物，包括胰岛素、二甲双胍、磺酰脲类和噻唑烷二酮类药物。
协变量
调查年份、年龄、性别、吸烟状况、贫困指数（即NHANES中的家庭收入与贫困比；UKB中的多重贫困指数）和BMI被视为混杂因素。
潜在中介因素包括CRP、eGFR以及质子泵抑制剂（PPIs）、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEs/ARBs）和抗血小板/抗凝药物的用药清单（表1）。
研究还探讨了胃肠道疾病，包括乳糜泻、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、肝细胞癌和结直肠癌，这些疾病通过UKB的诊断记录识别（补充表4）。

分析

NHANES分析

为了探讨糖尿病状态、糖尿病诊断时的年龄和糖尿病病程与红细胞指标及贫血的关联，我们采用线性回归和逻辑回归来估计β系数或优势比（OR）及其95%置信区间（CI）。模型对调查年份、年龄、性别、贫困指数、吸烟状况和体重指数（BMI）进行了调整。红细胞指标经标准化处理，使其均值为0、标准差为1。样本权重用于考虑复杂的调查设计（25）。

UKB

对于英国生物银行（UKB），我们进行了横断面分析和纵向分析。横断面分析与美国国家健康与营养检查调查（NHANES）的分析方法相同。在纵向分析中，我们评估了基线时的糖尿病状态、糖尿病诊断年龄和糖尿病病程与随访期间新发贫血的关联。采用以随访时间为时间尺度的Cox比例风险回归来估计风险比（HR）和95%置信区间（CI）。随访时间定义为从入组至新发贫血日期、死亡日期、失访日期或随访结束日期（以最先发生者为准）。随访结束时间基于最新的住院记录关联日期（26）。死亡和失访被视为右删失。

模型针对基线调查年份、年龄、性别、贫困指数、吸烟状况和BMI进行了调整。此外，采用限制立方样条来探索糖尿病病程与贫血之间的非线性关联。我们使用Schoenfeld残差图和对数-对数生存图来检验比例风险假设。结果发现调查年份、年龄和性别略微违反该假设，因此使用以调查年份、性别和分类年龄为分层的分层Cox模型进行了敏感性分析。

潜在中介因素

在两个人群的横断面和纵向分析中，模型还额外针对潜在中介因素进行了调整，包括C反应蛋白（CRP）、估计肾小球滤过率（eGFR）以及质子泵抑制剂（PPIs）、他汀类药物、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEs/ARBs）和抗血小板/抗凝药物的使用，以观察糖尿病状态与贫血之间关联的变化。在英国生物银行（UKB）基线时未确诊或已确诊糖尿病的参与者中，我们进一步评估了这些因素、现患胃肠道疾病和二甲双胍使用与新发贫血的关联。

此外，我们全面考察了炎症、肾脏损伤、胃肠道疾病和药物使用的中介作用，为潜在的潜在机制提供了见解。

亚组分析与敏感性分析

为探究糖尿病状态与贫血的关联在不同人群特征中的差异，并验证研究结果的可靠性，我们开展了以下分析：

一、亚组分析

按年龄分层（如青年、中年、老年）和性别（男性/女性）分组，分别评估糖尿病状态（血糖正常、糖尿病前期、未确诊/确诊糖尿病）与贫血的关联强度，以明确年龄或性别是否对两者关系产生修饰作用。

二、敏感性分析

为验证结果的稳健性，从多维度调整研究设计，具体如下：

1. 调整疾病定义与数据来源：

• NHANES：将“接受贫血治疗”的参与者单独分类，重新运行逻辑回归模型，排除治疗因素对结果的干扰。

• UKB：分别基于“住院诊断”和“初级保健记录”定义新发贫血，比较不同健康结局数据来源对关联强度的影响。

2. 纳入时变暴露因素：

• 针对UKB中基线未确诊糖尿病但随访期间可能确诊的参与者，采用“时变糖尿病状态”（随时间更新诊断结果）和病程作为暴露变量，通过Cox回归避免固定基线暴露导致的偏倚。

3. 细化糖尿病类型与血糖状态：

• 分析“基于血糖的糖尿病状态”（如空腹血糖、HbA₁c水平）与贫血的关联，并单独探讨1型糖尿病患者的贫血风险，区分不同亚型的影响。

4. 排除肾脏疾病干扰：

• 根据医疗记录，排除基线或随访期间诊断为肾脏疾病的参与者，重新进行Cox回归，验证糖尿病与贫血的关联是否独立于肾功能损伤。

5. 控制诊断偏倚与混杂因素：

• 额外调整基线时自我报告的“慢性疾病数量”“整体健康状况”及“血红蛋白检测次数”，减少前瞻性分析中因诊断频率或健康状态差异导致的偏倚。

6. 处理比例风险假设违逆：

• 对调查年份、年龄、性别进行分层Cox回归，解决可能存在的比例风险假设不满足问题，通过Schoenfeld残差图和对数-对数生存图验证模型稳健性。

三、数据分析工具

所有统计分析均使用R软件（版本4.3.2）完成，通过多重敏感性检验确保结果的可靠性和普适性。

三、主要结果

1. 糖尿病与贫血的关联：
   • 横断面分析：糖尿病患者贫血患病率显著高于正常血糖人群（NHANES：8.7% vs. 3.0%；UKB：8.9% vs. 3.3%）。 在美国和英国 40-69 岁的白人中，经调整后，确诊糖尿病的研究参与者同时患有贫血的几率是血糖正常者的 2 至 4 倍
   • 纵向分析：糖尿病患者发生IDA、ACD、维生素B12缺乏性贫血的风险分别是正常血糖人群的3.05倍、3.02倍、4.88倍。 在英国生物银行（UKB）中位 13.6 年的随访期间，有 42,354 人患上贫血。与血糖正常者相比，确诊糖尿病者发生缺铁性贫血、慢性病性贫血和维生素 B₁₂缺乏性贫血的调整后风险比（HR）分别为 3.05（95% 置信区间 2.90-3.21）、3.02（95% 置信区间 2.51-3.63）和 4.88（95% 置信区间 4.23-5.63）。
2. 影响因素与机制：
   • 炎症（CRP）、肾功能不全（eGFR）和药物使用（PPIs、他汀类等）仅部分减弱糖尿病与贫血的关联，但关联仍显著。
     在英国生物银行（UKB）基线时未确诊或已确诊糖尿病的参与者中，我们发现高C反应蛋白（CRP）水平以及使用质子泵抑制剂（PPIs）、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ACEIs/ARBs）和抗血小板/抗凝药物均与新发贫血风险升高相关（补充表8）。然而，调整这些因素后，仅能解释糖尿病与贫血之间关联的一小部分（表3，补充表9）。在已确诊糖尿病的参与者中，估计肾小球滤过率（eGFR，<45 vs. ≥90 mL/min/1.73 m²）与......在已确诊糖尿病的参与者中，估计肾小球滤过率（eGFR，<45 vs. ≥90 毫升 / 分钟 / 1.73 平方米）与新发慢性病性贫血（ACD）密切相关（风险比：27.12，95% 置信区间：14.96–49.15），但与缺铁性贫血（IDA）或维生素 B₁₂缺乏性贫血无关。二甲双胍的使用与......二甲双胍的使用与维生素 B₁₂缺乏性贫血的发病风险升高相关。缺乏性贫血（风险比 2.60；95% 置信区间 1.82–3.72）和缺铁性贫血（风险比 1.58；95% 置信区间 1.39–1.80）的发病风险升高相关，同时也与总体新发贫血（风险比 1.36；95% 置信区间 1.25–1.49）相关。对于胃肠道疾病，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）与未确诊或已确诊糖尿病参与者的贫血发病风险升高相关。
   • 糖尿病病程越长，贫血风险越高（病程≥15年者HR=1.70），诊断年龄越小风险越高。
     在NHANES横断面分析和UKB基线分析中，糖尿病诊断时年龄较小或糖尿病病程较长与红细胞计数、红细胞压积和血红蛋白水平较低以及贫血发生几率较高相关（表2、补充表6、补充图4）。在UKB随访期间，糖尿病诊断年龄为40-49岁、50-59岁和≥60岁者相较于诊断年龄<40岁者的贫血风险比（HR）分别为0.92（95%置信区间0.81-1.03）、0.72（95%置信区间0.64-0.80）和0.57（95%置信区间0.51-0.65）。糖尿病病程为3-9年、10-14年和≥15年者相较于病程<3年者的贫血风险比分别为1.37（95%置信区间1.28-1.47）、1.53（95%置信区间1.38-1.70）和1.70（95%置信区间1.55-1.87）。图1显示，糖尿病病程越长，发生贫血的风险越高。
   • 二甲双胍使用与维生素B12缺乏性贫血（HR=2.60）和IDA（HR=1.58）风险增加相关。
3. 亚组与敏感性分析：
   • 糖尿病与贫血的关联在各年龄、性别亚组中一致，排除肾病患者或调整检测次数后结果仍稳健。
     当贫血通过自我报告的治疗、住院或初级保健定义时；或当糖尿病状态被视为时变因素、仅限于1型糖尿病或基于血糖水平时；或当排除肾病参与者时；或当分析调整了总体健康状况、实验室检测次数或使用不同模型进行时，糖尿病患者相比血糖正常者仍具有更高的贫血发生风险（补充表10和11）。

四、结论与临床意义

糖尿病与几种主要类型的贫血相关。有必要开展进一步研究以明确其机制。

1. 主要结论：糖尿病是贫血的独立危险因素，与IDA、ACD、维生素B12缺乏性贫血均相关，且风险随病程延长而增加。炎症、肾功能不全和药物使用仅部分解释该关联。
2. 临床建议：糖尿病管理中应重视贫血监测，定期进行血常规检查，进一步研究需明确具体机制。

糖尿病与贫血关联的潜在机制

多项研究提出了糖尿病患者贫血风险升高的潜在机制，主要涉及肾脏并发症、炎症反应、药物影响及代谢紊乱等方面，具体如下：

一、肾脏功能损伤与促红细胞生成素不足

• 核心机制：糖尿病肾病可导致肾小球滤过率（eGFR）下降，肾脏分泌促红细胞生成素（EPO）减少，而EPO是红细胞生成的关键因子。研究表明，eGFR降低与血红蛋白（HGB）水平下降及贫血患病率升高显著相关（33）。

• 证据补充：尽管肾脏损伤是重要因素，但无法完全解释糖尿病与贫血的关联。例如，无糖尿病肾病的糖尿病患者仍存在HGB降低（34）；肾功能相似的人群中，糖尿病患者贫血患病率是非糖尿病者的2倍（2）。本研究也发现，调整eGFR或排除肾病患者后，糖尿病与贫血的关联仅轻微减弱，提示存在其他独立机制。

二、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的影响

• 作用路径：NAFLD在糖尿病患者中高发，可能通过以下途径促进贫血：

• 铁调素（Hepcidin）失调：NAFLD可诱导肝脏铁调素升高，抑制肠道铁吸收，导致缺铁性贫血（IDA）。

• 营养吸收障碍：肝脏功能异常影响维生素及矿物质（如铁、维生素B₁₂）的吸收与利用。

• 胃肠道出血风险增加：NAFLD相关的门脉高压可能升高消化道出血风险，进一步加剧缺铁。

• 研究支持：本研究发现NAFLD与IDA和慢性病性贫血（ACD）风险升高相关，印证了上述机制（35）。

三、药物使用的潜在影响

糖尿病治疗及并发症管理药物可能通过以下途径增加贫血风险：

四、炎症反应与铁代谢紊乱

• 炎症因子的作用：糖尿病（包括糖尿病前期）常伴随慢性低度炎症，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等细胞因子可：

• 上调肝脏铁调素表达，抑制肠道铁吸收及网状内皮系统铁释放，导致功能性缺铁。

• 抑制红细胞生成素受体信号传导，降低骨髓对EPO的反应性。

• 研究发现：本研究中，糖尿病前期与IDA的关联强于其他类型贫血，且调整C反应蛋白（CRP）后该关联显著减弱；确诊糖尿病者中，CRP水平与IDA和ACD风险呈正相关（40），提示炎症在缺铁性贫血发生中起关键作用。

五、其他潜在机制

• 代谢紊乱直接影响：高血糖可通过非酶糖基化作用损伤红细胞膜，缩短红细胞寿命；胰岛素抵抗可能干扰红细胞生成素的敏感性。

• 营养摄入与吸收异常：糖尿病患者可能因饮食控制不当或自主神经病变（如胃轻瘫）导致营养素（铁、维生素B₁₂、叶酸）摄入不足或吸收障碍。

总结与研究启示

糖尿病与贫血的关联由多因素共同驱动，肾脏功能损伤、炎症反应、药物影响及NAFLD等均扮演重要角色。尽管调整上述因素后关联强度仅部分减弱，但提示临床中需对糖尿病患者进行贫血筛查，尤其是长病程、合并肾病或使用特定药物者。未来研究可进一步探索铁调素、炎症因子等生物标志物在糖尿病贫血发生中的动态作用，为精准干预提供靶点。

五、研究局限性

1. 诊断偏倚：糖尿病患者可能接受更多血液检测，导致贫血诊断率升高。
   在本研究中，横断面分析显示糖尿病与基于血红蛋白（HGB）定义的贫血之间存在关联，这排除了检测频率增加作为糖尿病患者贫血患病率升高原因的可能性。
   此外，在前瞻性分析中，利用临床实践中记录的结局，当我们调整血红蛋白检测次数后，糖尿病与贫血的关联仍然存在。
2. 药物信息局限：仅评估用药与否，未考虑剂量、疗程等。
3. 人群局限性：仅纳入40-69岁白人，结论推广需谨慎。

研究局限性与解读注意事项

一、诊断偏倚与检测频率的影响

1. 临床编码的局限性：在英国生物银行（UKB）纵向分析中，新发贫血通过临床编码判定，而糖尿病患者可能因更频繁的血液检测导致贫血诊断率升高。尽管研究通过调整总体健康状况和检测次数进行敏感性分析，但这种诊断偏倚可能未被完全消除。

2. HbA₁c与贫血的交互影响：HbA₁c既是糖尿病诊断指标，又受贫血影响（如红细胞寿命缩短可降低HbA₁c），可能导致贫血对糖尿病状态的反向混淆。虽通过基于血糖的糖尿病定义验证结果一致，但该问题仍需谨慎解读。

二、药物暴露评估的局限性

当前研究仅通过“是否使用”简单评估药物（如二甲双胍、ACEIs/ARBs），未考虑用药时长、频率、剂量及纵向变化。例如，二甲双胍导致维生素B₁₂缺乏的风险可能与累积剂量相关，而该因素未被纳入分析，可能低估药物对贫血的真实影响。

三、贫血分型方法的间接性

1. 横断面分析的指标局限：研究通过平均红细胞体积（MCV）间接推断缺铁或维生素B₁₂缺乏，但MCV正常不能完全排除铁缺乏（如贮存铁耗竭阶段）。

2. 生化标志物的缺失：尽管前瞻性分析中使用铁蛋白或维生素B₁₂水平诊断缺铁性贫血（IDA）和维生素B₁₂缺乏性贫血，但横断面分析未直接检测这些标志物。此外，活性钴胺素（ transcobalamin）不足可能导致维生素B₁₂水平正常但功能缺乏，该部分人群未被纳入评估。

四、混杂因素调整的不完整性

1. 基线变量的时间变化：UKB队列中基线测量的吸烟状态、BMI等变量可能在随访期间改变，但临床记录中此类数据仅零星更新，无法进行动态调整，可能引入残余混杂。

2. 人群代表性限制：UKB分析仅纳入40-69岁白人，虽通过NHANES非白人亚组分析验证了一致性，但结论对其他种族（如亚洲、非洲人群）及年龄层（如老年人）的外推仍受限。

五、未探索的关联与研究设计缺陷

1. 其他慢性病的影响：研究未分析糖尿病与其他慢性疾病（如慢性肝病、自身免疫病）的交互作用对贫血的影响，可能遗漏潜在混杂或中介路径。

2. 观察性研究的因果推断局限：尽管通过多变量调整和敏感性分析强化了关联性，但观察性设计无法完全排除未测量混杂因素（如遗传易感性、饮食结构）的影响，需谨慎推断因果关系。

六、总结与后续研究建议

本研究的局限性提示未来研究可从以下方向改进：

• 精准诊断工具：结合铁蛋白、维生素B₁₂及可溶性转铁蛋白受体等生化标志物，提高贫血分型的准确性；

• 动态数据采集：通过电子病历或移动设备收集用药细节及生活方式变量的纵向变化；

• 多元化人群验证：纳入不同种族、年龄及并发症状态的糖尿病患者，拓展结论普适性；

• 机制研究深化：结合分子生物学手段（如铁调素检测、炎症因子谱分析）解析糖尿病贫血的病理生理通路。

尽管存在上述局限，本研究通过大样本、长随访及多维度分析，仍为糖尿病与贫血的关联提供了重要证据，后续研究可在此基础上进一步完善机制与干预策略。